Tratamiento para pacientes con fibrosis quística y la mutación Phe508del en CFTR

Tratamiento para pacientes con fibrosis quística y la mutación Phe508del en CFTR

Como mucho de vosotros sabréis, la fibrosis quística una enfermedad letal de origen genético que presenta un patrón de herencia autosómico recesivo (necesitamos heredar la mutación por parte de ambos progenitores) que afecta aproximadamente 80.000 personas en todo el mundo [1].

Está causada por mutaciones en el gen CFTR y casi el 90% de los pacientes diagnosticados con la enfermedad, tienen al menos una copia de la mutación Phe508del [2]. El gen CFTR produce una proteína (canal transportador de Cl y HCO3) que se expresa principalmente en las células epiteliales del tracto respiratorio, páncreas, sistema digestivo y glándulas sudoríparas. La mutación Phe508del provoca que la cantidad de esta proteína se vea muy reducida [3] y que sea defectiva, afectando al correcto transporte de aniones (Cl y HCO3) a ambos lados de la membrana [4].

Para poder tratar esta enfermedad, se están usando moduladores de CFTR, moléculas correctoras que consiguen aumentar la expresión del gen en la superficie celular mediante la mejora del procesamiento y tráfico de CFTR. También se usan potenciadores de CFRT que aumentan el nivel de activación de los canales [5]. De este modo, no solo se aumenta la cantidad de canales en las células afectadas sino que estos funcionan mejor.

Se sabe que las personas homocigotas, tienen dos copias de la mutación Phe508del, presentan mejoría al combinar un corrector (lumacaftor o tezacaftor) con un potenciador como el ivacaftor [6]. Sin embargo, este tratamiento dual no es efectivo para los heterocigotos compuestos que presentan una combinación de Phe508del + segunda mutación que no responde a los moduladores de CFTR [7-8]. Por lo que todavía no existe un tratamiento con el que podamos tratar la causa subyacente de la enfermedad.

Recientemente se publicaron los resultados de un ensayo en fase III en el que combinan Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor para tratar a los pacientes de fibrosis quística heterocigotos compuestos [9].

En este ensayo, se vio que la combinación de los tres fármacos conducía a mejoras en los resultados de la espirometría, en los síntomas respiratorios y en la concentración de cloruro en el sudor -un marcador de actividad CFTR- en pacientes con una sola copia de Phe508del.

El tratamiento consiguió disminuir en un 63% la exacerbación de los síntomas pulmonares en comparación con el placebo y se vio un beneficio similar en la tasa de hospitalizaciones o de eventos tratados con antibióticos intravenosos FIGURA 1. Además, mejoró las concentraciones de cloruro (57.9 mmol/l con tratamiento frente a 102.4 mmol/ en el grupo con placebo).

Figura 1. Muestra el ratio anual de exacerbaciones pulmonares, tasa de exacerbación pulmonar que llevó a ingreso en hospital y aquellas tratadas con antibióticos por vía intravenosa. CI; Intervalo de confianza [9].

Un estudio en fase III es considerado hoy en día el gold standard para establecer y comparar la eficacia de dos o más fármacos. Durante el estudio se confirma la eficacia del compuesto, monitorizan los efectos secundarios, se compara el fármaco con otros tratamientos utilizados para la misma enfermedad y evalúa la tolerabilidad del medicamento.

Ya estamos a un paso de poder ayudar a miles de pacientes que hasta la fecha no disponían de un tratamiento efectivo en su lucha contra la fibrosis quística. Sin embargo, faltan diversos aspectos por conocer, sobretodo en relación a reacciones adversas, ya que en el contexto de los ensayos clínicos, no se pueden conocer aquellas que tengan una muy baja incidencia o que se presenten después de varios años de exposición al fármaco.

Asegurar la eficacia y seguridad de un determinado tratamiento es una tarea que perdura desde los primeros ensayos durante todo el tiempo en que el medicamento esta en uso clínico.

Es de gran importancia realizar el estudio genético a todos aquellos pacientes diagnosticados de fibrosis quística, de este modo, podremos adecuar el tratamiento y garantizar una mejor calidad de vida.

Para más información visite www.consejogenetico.org

BIBLIOGRAFÍA DE INTERÉS

[1] O’Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet 2009; 373: 1891-904. 2. Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet 2016; 388: 2519-31.

[2] Marshall B, Faro A, Fink AK, et al. Cystic fibrosis patient registry: 2017 annual data report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation, 2018

[3] Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystic fibrosis. N Engl J Med 2005; 352: 1992-2001.

[4] Dalemans W, Barbry P, Champigny G, et al. Altered chloride ion channel kinetics associated with the delta F508 cystic fibrosis mutation. Nature 1991; 354: 526-8.

[5] Boyle MP, De Boeck K. A new era in the treatment of cystic fibrosis: correction of the underlying CFTR defect. Lancet Respir Med 2013; 1: 158-63.

[6] Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al. Lumacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015; 373: 220-31.

[7] A study to evaluate the efficacy and
safety of VX-661 in combination with ivacaftor in subjects aged 12 years and older with cystic fibrosis, heterozygous for the F508del-CFTR mutation: study results. Bethesda, MD: National Institutes of Health, ClinicalTrials.gov (https://clinical trials .gov/ ct2/ show/ results/ NCT02516410).

[8 ] Rowe SM, McColley SA, Rietschel E, et al. Lumacaftor/ivacaftor treatment of patients with cystic fibrosis heterozygous for F508del-CFTR. Ann Am Thorac Soc 2017; 14: 213-9

[9] Middleton, P. G., Mall, M. A., Dřevínek, P., Lands, L. C., McKone, E. F., Polineni, D., … Jain, R. (2019). Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. New England Journal of Medicine.

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