Sobre la secuenciación del genoma ayudando en la lucha de los pacientes con cáncer.

Sobre la secuenciación del genoma ayudando en la lucha de los pacientes con cáncer.

El cáncer aparece cuando una línea clonal (células que se dividen y dan lugar a células hijas exactamente igual que ellas, clones) es capaz de “escapar” al control de división celular y adquiere la capacidad de proliferar incontroladamente, invadir tejidos, de modificar el ambiente celular del tejido en el que prolifera (es decir, reestructurar los tejidos en su beneficio) [1] y de camuflarse al sistema inmune para no ser detectada y eliminada por este.

Las células cancerosas adquieren la mayoría de estas propiedades mediante la acumulación de mutaciones a lo largo de la vida de un individuo, de ahí que sea poco habitual que la gente joven presente cáncer y que la media de edad de la aparición del cáncer ronde los 66 años en nuestro país [2].

Gracias a las técnicas de secuenciación modernas, podemos realizar una caracterización genómica completa y a una escala sin precedentes, del cáncer de los pacientes. Esto permite tener completísimo entendimiento de la biología celular y poder aplicarlo de forma rutinaria a la clínica. A nivel clínico, los estudios moleculares han mejorado el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes, permitiendo identificar nuevas dianas terapéuticas y mejorar la toma de decisiones de los profesionales (escoger el mejor tratamiento para cada paciente).

El estudio mediante NGS del tumor del paciente junto con una muestra de un tejido sano -normalmente sangre- nos permite identificar aquellas mutaciones somáticas (es decir, aquellas que la línea clonal del cáncer ha ido acumulando a lo largo de los años).

LAS MUTACIONES SOMÁTICAS QUE PRODUCEN CÁNCER

De entre las miles de mutaciones somáticas que se pueden identificar en una célula cancerosa, cada vez hay más evidencia de que solo unas cuantas son las que permiten que una célula funcione como un clon autónomo; las denominadas mutaciones conductoras. Las mutaciones restantes, se conocen como mutaciones pasajeras, pudiendo ser adquiridas antes o después de la transformación en célula cancerosa.

Las mutaciones conductoras pueden ser de muchos tipos diferentes, desde mutaciones puntuales, inserciones, deleciones, pérdida/ganancia de dosis génica, reordenamientos cromosómicos, genes de fusión… A pesar de que las regiones codificantes del genoma (aquellas que contienen la información necesaria para fabricar proteínas) suponen un 1% de la información del mismo, la gran mayoría de las mutaciones patológicas descritas se encuentran situadas en estas zonas [3-4].

Para producirse un cáncer, las mutaciones conductoras han de irse acumulando a lo largo del tiempo, pudiendo pasar décadas hasta que una linea celular sufre toda la cadena de eventos necesarios.

La identificación de las mutaciones causales, permite seleccionar el mejor tratamiento posible, aquí os dejo unos ejemplos;

  • Imatinib para la fusión de BCR–ABL en leucemia mieloide [5].
  • Inhibidores de BRAF para melanoma [6].
  • Inhibidores de EGFR para cáncer de pulmón en no fumadores [7].
  • Inhibidores de ALK en cáncer de pulmón que presentan fusión de ALK [8].
  • Anticuerpos HER2 para un tipo de cáncer de mama [9].

Las mutaciones pueden ser debidas tanto a errores exógenos, a causa de procesos ambientales (fumar tabaco, exposición al sol, radiación, agentes químicos…) como endógenos, errores que se dan durante los diferentes procesos celulares (actividad de virus, errores durante la división celular, estrés celular…). Muchos de estos procesos ocurren a una tasa constante a lo largo de la vida, dando lugar a una acumulación de mutaciones con la edad [10].

A menudo, la acumulación de estas mutaciones da lugar a la aparición de una firma única en el genoma del cáncer. Hasta la fecha se han identificado más de 30 marcadores que nos permiten conocer si, por ejemplo, un determinado cáncer de pulmón pertenece a un paciente fumador [11], si un carcicoma hepatocelular ha sido causado por la exposición a aflatoxina B [12] o si un melanoma se debe a la exposición a luz ultravioleta [13].

El hecho de conocer la firma de cada cáncer, permite una adecuada toma de decisiones terapéuticas. La deficiencia en los mecanismos de reparación aumenta enormemente la tasa de mutación, generando variantes que son reconocidas por el sistema inmune. Como resultado, estos tumores -que tienen firmas mutacionales características- responden sorprendentemente bien al tratamiento con inmunoterapia [14].

Se sabe que los inhibidores de PARP, que eliminan células con rupturas en el ADN, tienen actividad terapéutica en el cáncer pancreático, de mama y ovario, causados por mutaciones en BRCA1 o BRCA2 [15].

Algún tipo de cáncer -carcinoma de células claras, colorrectal…- adquieren sus mutaciones conductoras en un orden particular [16], mientras otros presentan múltiples rutas de evolución; mama y pulmón [17]. Cuando hay metástasis, normalmente surge durante la diseminación tardía en el transcurso de la evolución primaria de un tumor [18].

De momento no se conoce el modo en el que este tipo de información puede aplicarse en clínica. Se sabe que diferentes regiones de un tumor puede presentar diferentes tipos de mutaciones conductoras, lo cual complica la toma de decisiones [18]. Aquellos tumores que presentan una mayor diversidad subclonal, están asociados a un peor pronóstico [19] y este puede cambiar incluso cuando hay un pequeño porcentaje de células que la presentan.

LAS MUTACIONES HEREDADAS QUE NOS PREDISPONEN A SUFRIR CÁNCER

Las mutaciones heredadas -germinales– nos dan información de gran valor a la hora de predecir el riesgo de un individuo de padecer cáncer. Hasta la fecha, se han identificado más de 100 genes de alta penetrancia (proporción de individuos que acaban desarrollando cáncer en relación a todos los que tiene una determinada mutación. Una alta penetrancia indica mayores probabilidades de desarrollar la enfermedad).

Hay una gran cantidad de mutaciones de alta penetrancia que aumentan en gran medida la cantidad de enfermos dentro de una familia, en comparación con la población general. Esto quiere decir que si para un tipo determinado de cáncer, la frecuencia es del 0.5% en la población española, en aquellas familias que tienen una determinada mutación, puede haber un 20% de afectados.

Este tipo de mutaciones de alta penetrancia han sido halladas en el 5-10% de los pacientes con cáncer [20]. Sin embargo, hay que tener en cuenta, que hay una gran proporción de cáncer heredado que se debe a la acumulación de mutaciones heredadas son comunes en la población. La presencia de varias de ellas en un paciente eleva la probabilidad de que sufra la enfermedad (riesgo poligénico; causado por alteraciones en diferentes genes), mientras que cada una, de forma individual, ejercer poco efecto sobre la salud del individuo [21].

Cuando se identifica una mutación de alta penetrancia en un paciente, se somete a un programa de revisión intensivo y se le da la opción de someterse a una operación profilática, es decir, extirpar el tejido que tiene mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad-véase Angelina Jolie y su operación de pecho- como en el caso de las mutaciones en BRCA1 o BRCA2 [22] . Sin embargo, todavía no se aplican estas medidas en pacientes con riesgo poligénico.

Clasificar el cáncer en función de sus características genéticas, agrupando los tumores en base a las mutaciones conductoras, permite una clasificación mucho más estable e informativa. Los pacientes que comparten la base genética del cáncer, presentan respuestas terapéuticas similares y esto permite adecuar la terapia en función de las mutaciones conductoras que presentan. Por ejemplo en el caso de la leucemia mieloide aguda PML–RARA positiva o del cáncer de mama positivo para HER2 [23].

PREDECIR LA EVOLUCIÓN DE UN PACIENTE

Las mutaciones conductoras proporcionan mucha información sobre el futuro y el curso clínico de un paciente. El pronóstico suele depender del gen afectado en un determinado tipo de tumor. Por ejemplo, en caso del gen SF3B1 que confiere un buen pronóstico en la mielodisplasia pero malo en la leucemia linfocítica crónica [24].

Las mutaciones en TP53, la inestabilidad genómica, o variantes en número de copia, suelen empeorar el pronóstico y se asocian con formas más agresivas de cáncer o a formas que no responden a tratamiento, la acumulación de mutaciones conductoras suele relacionares son menores ratios de supervivencia [25-26].

Es de vital importancia la creación de “bancos de conocimiento” que aporten información tanto de pacientes individuales como de cohortes de gran tamaño, abarcando sus perfiles moleculares, variables clínicas, análisis histológicos y estadificación, junto con datos de tratamiento y los resultados obtenidos.

En cuanto al monitoreo de un cáncer, en aquellos de tipo hematopoyético (es decir, los que se dan en la sangre) pueden ser fácilmente detectados analizando directamente una muestra de sangre. En el caso de tumores sólidos, una gran mayoría de ellos suelen desprender fragmentos de su genoma a la sangre (ADN circulante tumoral) y es proporcional a su tamaño [27]. De este modo, la detección y cuantificación de estos fragmentos, permite predecir la reaparición de un tumor, incluso meses antes de ser detectado clínicamente.

En los próximos años irá en aumento la cantidad de test genéticos usados de forma rutinaria en pacientes con cáncer. El uso de paneles de NGS dará paso de forma progresiva a la secuenciación del genoma completo de pacientes y su tumor, a medida que su coste se abarate.

Es necesario que en los próximos años se forme un mayor número de especialistas en genética clínica, tanto biólogos, farmacéuticos… como médicos, para cubrir la demanda creciente de este tipo de profesionales, permitiendo una mejora sustancial en el diagnostico y tratamiento de los pacientes.

Para más información visite www.consejogenetico.org

BIBLIOGRAFÍA DE INTERÉS

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[2] Instituto Nacional del Cáncer. Edad. abril de 2015

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[5] O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2003;348:994-1004 .

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[9] Viani GA, Afonso SL, Stefano EJ, De Fendi LI, Soares FV. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer 2007;7:153.

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[26] Rueda OM, Sammut SJ, Seoane JA, et al. Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomic subgroups. Nature 2019;567:399-404.

[27] Yung TK, Chan KC, Mok TS, Tong J, To KF, Lo YM. Single-molecule detection of epidermal growth factor receptor mutations in plasma by microfluidics digital PCR in non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res 2009;15:2076-84.

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