¿Nueva opción terapéutica para los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut?

¿Nueva opción terapéutica para los síndromes de Dravet y Lennox-Gastaut?

El pasado mes de diciembre de 2019, el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica del Reino Unido (NICE) publicó las recomendaciones sobre el uso de CANNABIDIOL (comercializado como Sativex) junto con CLOBAZAM (comercializado como Noiafren) para tratar las crisis epilépticas asociadas al síndrome de Dravet y Lennox-Gastaut.

¿Qué es el síndrome de Dravet?

El síndrome de Dravet (SD), también conocido como Epilepsia Mioclónica Severa de la Infancia (SMEI) es una enfermedad de origen genético encuadrada dentro de las canalopatías, ya que aproximadamente el 80-85% de los pacientes afectados presenta una mutación en el gen SCN1A. Sin embargo, hay una serie de genes que pueden estar asociados a este síndrome; PCDH19, SCN2A, GABRA1, GABRG2, SCN9A, SCN1B y STXBP1 [1].

La enfermedad aparece durante el primer año de vida y a medida que progresa, suelen presentarse otros tipos de convulsiones; la mioclonía, ausencias atípicas y parciales complejas [3].

El desarrollo intelectual empieza a deteriorarse alrededor de los 2 años, edad a la que empiezan a perder progresivamente la falta de coordinación. El lenguaje se desarrolla de forma deficiente y en muchos casos los pacientes presentan hiperactividad. En edad adulta es habitual encontrarse ante un deterioro cognitivo de moderado-severo y una epilepsia intratable [4].

En el 15-25% de los casos existen antecedentes familiares de epilepsia o convulsiones febriles [2]. Las convulsiones hemiclónicas se asocian a enfermedad febril pero pueden ser desencadenadas por aumentos de la temperatura corporal durante el baño o cuando hace calor [6,7].

Los pacientes con SD a menudo presentan problemas importantes en la marcha, pudiendo ser necesario el uso de equipos médicos adaptativos o sillas de ruedas. También pueden presentar problemas nutricionales, trastornos del sueño, infecciones crónicas de las vías respiratorias superiores, trastornos de integración sensorial, desregulación del sistema nervioso autónomo y anomalías cardíacas [7-8].

¿Qué es el síndrome de Lennox-Gastaut?

Se trata de una forma de epilepsia grave que comienza en la infancia entre los 3 y 5 años de edad que afecta a un 2-5% de los niños con epilepsia.

Presenta tres características que permiten su diagnóstico;
* Electroencefalograma (EEG) punta-onda interictal lenta y difusa en vigilia (< 3 Hz) y descargas rítmicas rápidas (10 Hz) durante el sueño.
* Desarrollo mental lento asociado a alteraciones de la personalidad.
* Presencia de diversos tipos de convulsiones (ausencias atípicas, crisis tónicas axiales y caídas repentinas atónicas o mioclónicas) [4-5].

Las convulsiones más comunes son las tónicas (17-92%) , que causan que el músculo se contraiga de forma descontrolada y suelen ocurrir durante el sueño. Las ausencias atípicas (20-65%) se caracterizan por una pérdida de consciencia parcial o total. Cuando las crisis tónicas o atónicas (26-56%) -pérdida del tono muscular- suceden durante el día, los niños pueden caerse de forma repentina (en el 50% de los casos), pudiendo sufrir traumatismos que ponen en peligro su vida, por lo que es común el uso de cascos protectores o el uso de una silla de ruedas para evitar una lesión fatal.

La mayoría de los niños con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) presentan problemas de aprendizaje -incluso antes de que empiecen las crisis epilépticas- que empeoran con el tiempo, pudiendo presentar anomalías neurológicas adicionales, problemas de comportamiento y retraso del desarrollo [5].

En la mayoría de los casos, el SLG es esporádico, significa que ocurre en personas sin antecedentes familiares y cuando se identifica un componente genético, suele ser resultado de un evento aleatorio (una mutación de novo) durante la formación de los óvulos o espermatozoides de los padres, afectando en el desarrollo embrionario temprano.

Sin embargo, del 3 al 30 por ciento de las personas con esta afección tienen antecedentes familiares de algún tipo de epilepsia, lo que indica que existen algunos factores genéticos hereditarios que pueden desempeñar un papel importante en algunos casos del síndrome de Lennox-Gastaut.

Alguno de los genes asociados con el síndrome son ALG13, CHD2, DNM1, FOXG1, GABRB3, SCN1A, SCN8A y STXBP1, CUX2, MAPK10.

Aquellos casos en los que no se han identificado mutaciones en los genes arriba descritos, se asocian a;
*Daño cerebral adquirido; el cerebro de desarrolla normalmente pero en algún punto, antes o después del nacimiento, ocurre el daño cerebral (falta de oxígeno o riego sanguíneo, encefalitis o meningitis, derrame cerebral…).
* Malformaciones cerebrales congénitas. Una región del cerebro de desarrolla de forma anormal, haciéndolo más propenso a la epilepsia. Pueden ser causadas por anomalías genéticas, infecciones o daño cerebral en etapas tempranas del desarrollo embrionario.
* Otras enfermedades genéticas. Esclerosis tuberosa (mutaciones en TSC1 o TSC2), otras enfermedades que afectan al normal desarrollo del cerebro y con menos frecuencia, tumores o enfermedades metabólicas [4].

El tratamiento es problemático porque el SLG, en muchas ocasiones, es resistente a las terapias convencionales, cuyos efectos secundarios pueden ser difíciles de tolerar.

Implicaciones del LGS y DS en la vida de los pacientes.

La mayoría de los pacientes con LGS y DS dependen de sus familiares para poder realizar la mayoría de las actividades de la vida diaria y no suelen vivir de forma independiente al alcanzar la edad adulta [9]. Los estudios a largo plazo indican que la mayoría de los adultos residen junto con un miembro de la familia como cuidador, por lo que estos síndromes tienen un impacto negativo significativo tanto en la calidad de vida del paciente como del cuidador [10].

Además, los pacientes con LGS y DS sufren un mayor riesgo de mortalidad debido, en parte, a los considerables desafíos que supone el control de sus convulsiones. La tasa de mortalidad por LGS generalmente se estima en entre 3% y 7% durante un período de seguimiento promedio de 8.5 – 9.7 años [11]. Para DS, se estima que la tasa de mortalidad es del 7- 18% a los 18 años y el 16% de los diagnosticados muere en los 11 años posteriores al diagnóstico [8, 12].

Hoy en día, la mayoría de los niños con encefalopatías epilépticas severas sobreviven hasta la edad adulta [13]. Sin embargo, su vida está llena de desafíos. Estos adultos jóvenes casi nunca son capaces de tomar decisiones médicas independientes y requieren apoyo para el cumplimiento del régimen médico prescrito hasta para la higiene personal.

Aquí os dejo una tabla con un resumen de ambas patologías [14]. PINCHAR AQUÍ

CANNABIDIOL como opción terapéutica.

Tal y como mencionamos al principio de este artículo, la NICE de UK recomendó de forma muy reciente, el uso de cannabidiol junto con clobazam para tratar la epilepsia asociada al SD y LGS. Entre las orientaciones que da este organismo se encuentra el seguimiento cada 6 meses de la frecuencia de los ataques epilépticos , si no disminuyen los ataques en al menos un 30% desde el inicio del tratamiento, se debe abandonar el tratamiento (no valdría la pena el desembolso económico vs beneficios).

Se realizaron cuatro ensayos de al menos 14 semanas de duración, en los que se comparaba el efecto del cannabidiol respecto al placebo con concentraciones de 10 mg/kg/día y 20 mg/kg/día (dosis máxima recomendada) [14-17].

RESULTADOS
Síndrome de Dravet–> Reducción de los ataques convulsivos (28 días) del 37% en comparación con el grupo placebo.
Síndrome de Lennox-Gastaut–> Reducción en los episodios de caídas (28 días) del 30% en comparación con el grupo placebo.
Síndrome de Dravet
–> Reducción en todos los tipos de crisis convulsivas (28 días) del 43% en comparación con el grupo placebo.
Síndrome de Lennox-Gastaut–> Reducción en todos los tipos de crisis convulsivas (28 días) del 37% en comparación con el grupo placebo.

La extensión de estos estudios mostraron que la reducción de las convulsiones y de los episodios de caídas se mantuvieron al menos 3 años, sin embargo, todavía no hay estudios que demuestren la efectividad a largo plazo [18]. Cabe destacar que para el LGS no se realizaron estudios en adultos pero se cree que se puedan extrapolar los datos obtenidos en niños.

En cuanto a la posología recomendada, la dosis inicial de tratamiento es de 2.5 mg/kg dos veces al día durante una semana. Después de la primera semana, se incrementará la dosis hasta 5 mg/kg dos veces al día (10 mg/kg/día).

Según la respuesta clínica de cada paciente y su tolerabilidad, puede aumentarse la dosificación de 2.5 mg/kg dos veces al día cada semana, hasta un máximo de 10 mg/kg dos veces al día (20 mg/kg/día). Todas las dosis por encima de los 20 mg/kg/día deberán ser estudiados cautelosamente teniendo en cuenta los beneficios personales y el riesgo [18].

En cuanto a los efectos secundarios se encontró somnolencia y sedación, una disminución del apetito, fiebre, diarrea, fatiga y vómitos. El comité del NICE señaló que estos ensayos clínicos podrían no haber “capturado” todos los efectos adversos del cannabidiol debido a la corta duración de los estudios.

Por ello, deben ser los especialistas quienes hagan un seguimiento exhaustivo de sus pacientes y elijan el mejor tratamiento haciendo balance entre los beneficios, seguridad y tolerabilidad.

COMERCIALIZACIÓN

GW Pharma comercializa, en UK una formulación purificada de cannabidiol (Epidyolex), aprobada para el tratamiento de la epilepsia en niños.

Sin embargo, en España, esta compañía únicamente se comercializa Sativex, que contiene dos cannabinoides -THC (tetrahidrocannabinol) y CBD (cannabidiol)- y únicamente ha sido aprobada en Europa para el tratamiento de la espasticidad producida por la esclerosis múltiple.

El Epidyolex todavía no se comercializa en nuestro país pero cada vez falta menos para poder dar una nueva esperanza a numerosas familias en nuestro país. La Comisión Europea (CE) aprobó su comercialización el pasado mes de septiembre.

Ya solo es cuestión de tiempo.

Por último, siempre que dentro del seno de una familia se diagnostica una enfermedad que presenta un componente genético, se recomienda el asesoramiento por parte de genetistas clínicos. Ya sea para confirmar el diagnóstico, para identificar a familiares susceptibles de padecer la misma dolencia, como para orientar en la toma de decisiones de carácter reproductivo (por ejemplo, parejas que tienen un primer hijo con el síndrome y desean volver a ser padres, hermanos/primos de pacientes diagnosticados con alguna enfermedad). PARA MÁS INFORMACIÓN PINCHA AQUÍ

BIBLIOGRAFÍA DE INTERÉS

[1] Human Phenotype Ontology (hpo-web@1.6.6 – hpo-obo@2020-03-27).

[2] Infants and Epilepsy. Epilepsy Foundation. March 02, 2020

[3] Dravet Syndrome Information Page. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).2020/04/04

[4] Orphanet. v. 5.35.0 – 2020-04-03

[5] Genetics Home Reference (GHR). March 31, 2020

[6] Van Dam V, Korff CM. Dravet syndrome: an update. Schweiz Arch Neurol Psychiatr. 2013;164:153-157.

[7] Wirrell EC, Laux L, Donner E, et al. Optimizing the diagnosis and management of Dravet syndrome: Recommendations from a North American consensus panel. Pediatr Neurol. 2017;68:18-34.e13.

[8] Skluzacek JV, Watts KP, Parsy O, Wical B, Camfield P. Dravet syndrome and parent associations: the IDEA League experience with comorbid conditions, mortality, management, adaptation, and grief. Epilepsia. 2011;52(suppl 2):95-101.

[9] Ferlazzo E, Nikaronova M, Italiano D, et al. Lennox–Gastaut syndrome in adulthood: Clinical and EEG features. Epilepsy Res. 2010;89:271-277.

[10] Gibson PA. Lennox-Gastaut syndrome: impact on the caregivers and families of patients. J Multidiscip Healthc. 2014;7:441-448.

[11] Arzimanoglou A, Resnick T. All children who experience epileptic falls do not necessarily have Lennox-Gastaut syndrome… but many do. Epileptic Disord. 2011;13(suppl 1):S3-13.

[12] Dravet C, Bureau M, Oguni H, Fukuyama Y, Cokar O. Severe myoclonic epilepsy in infancy: Dravet syndrome. In: Delgado-Escueta AV, Guerrini R, Medina MT, Genton P, Bureau M, Dravet C, eds. Advances in Neurology. Myoclonic Epilepsies. Vol 95. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005

[13] Bourgeois BF, Douglass LM, Sankar R. Lennox-Gastaut syndrome: a consensus approach to differential diagnosis. Epilepsia. 2014;55(suppl 4):4-9.

[14] Devinsky, O., Cross, J. H., Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R., … Wright, S. (2017). Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. New England Journal of Medicine, 376(21), 2011–2020.

[15] Lisa Deuel, MD, Abigail E. Collins, MD, Edward H. Maa, MD, Jessica P. Barr, PA, and Drew S. Kern, MD Dravet syndrome and parkinsonism A case report investigating the dopaminergic system, MS Neurology 2019;93:595-596.

[16] Devinsky, O., Patel, A. D., Cross, J. H., Villanueva, V., Wirrell, E. C., Privitera, M., … Zuberi, S. M. (2018). Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox–Gastaut Syndrome. New England Journal of Medicine, 378(20), 1888–1897.

[17] Thiele, E. A., Marsh, E. D., French, J. A., Mazurkiewicz-Beldzinska, M., Benbadis, S. R., Joshi, C., … Wilfong, A. (2018). Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet, 391(10125), 1085–1096.

[18] NICE guidance on cannabidiol with clobazam for seizures associated with Dravet syndrome and Lennox–Gastaut syndrome – https://www.nice. org.uk/guidance/ta614 and https://www.nice.org.uk/ guidance/ta615

Impactos: 11

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