Mi hijo lleva meses con infecciones recurrentes. Dos perspectivas genéticas.

Mi hijo lleva meses con infecciones recurrentes. Dos perspectivas genéticas.

Las infecciones recurrentes son uno de los motivos de consulta pediátrica más frecuentes. Durante los primeros años de vida, los niños tienen de media unas 6-8 infecciones anuales, pudiendo llegar a las 10-12 en algunos casos concretos [1-3].

Lo habitual es cuando los niños tienen un sistema inmune que funciona correctamente, estas infecciones sean de origen viral y se curen por sí mismas. No suele ser necesario la prescripción de antibióticos ya que raramente se consiguen aislar bacterias a partir de un cultivo [2-3].

Sin embargo, si se ven afectados múltiples órganos en diferentes procesos infecciosos, la mejoría presentada entre episodios es poca, existen antecedentes familiares o se da un retraso en el desarrollo de niño, se podría sospechar de la existencia de algún defecto inmunológico que lo predisponga a sufrir infecciones. Sobre todo, si están causada por microorganismos oportunistas [1-2, 4].

Llegados a este punto, existen varias posibilidades;

  • Que el niño presente una inmunodeficiencia adquirida -sería poco frecuente en la población general, pero no se puede descartar la posibilidad en caso de un embarazo no controlado o en personas con hábitos de riesgo- que hace recomendable descartar la infección por VIH.
  • En caso contrario, se puede sospechar de una inmunodeficiencia primaria (IDP).

Las infecciones pueden ser recurrentes en un mismo órgano o sistema. Si un niño presenta infecciones cutáneas, de las vías respiratorias, sistema digestivo… constantes, podemos pensar en otras dos posibilidades;

  • Si las infecciones se dan de forma recurrente en el mismo órgano, se puede sospechar de algún defecto anatómico o funcional que las favorezca [5].
  • En caso de que no se detecte ningún tipo de anomalía que explique la infección,. y las pruebas de laboratorio son negativas, podemos pensar que la infección pueda estar causada por un organismo patógeno de difícil detección/identificación en el laboratorio.

Descartada la infección por VIH y la presencia de defectos funcionales que puedan incrementen la frecuencia de infecciones en un mismo sistema reiteradamente, podemos acudir a la genética masiva para diagnosticar el caso.

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (IDP)/ ERRORES INNATOS DE INMUNIDAD

Los errores innatos de inmunidad, se manifiestan como una mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas, autoinflamatorias o alergias [6]. Estas enfermedades son causadas por mutaciones que resultan en pérdida de expresión del gen o en la pérdida o ganancia de función de la proteína codificada [7].

Las IDP, se consideron tradicionalmente como enfermedades raras puesto que se pensaba que podían afectar a ~ 1 de cada 10,000 o 1 de cada 50,000 recién nacidos [6]. Sin embargo, gracias al avance de la ciencia en los últimos años, se han descubierto nuevos IDPs y se estima que la prevalencia colectiva de estas afecciones gira en torno a 1 de cada 1000 o 1 de cada 5000 recién nacidos [9].

El Centre de Référence Déficits Immunitaires Héréditaires ha establecido una serie de indicios clínicos que nos deberían hacer sospechar que el niño pueda presentar una IDP ;

  • Infecciones recurrentes de vías respiratorias altas y bajas.
  • Más de 8 otitis por año en menores de 4 años.
  • Más de 4 otitis por año en niños de más de 4 años de edad.
  • Más de 2 de neumonías o más de 2 sinusitis anuales.
  • Infecciones severas con gérmenes de tipo neumococo,  Haemophilus o Neisseria.
  • Un solo evento de sepsis o meningitis es suficiente para despertar sospechas sobre la existencia de IDP.
  • Infecciones recurrentes ocasionadas por un mismo patógeno.
  • Infecciones habituales con evolución inhabitual (diarrea infecciosa persistente, algodoncillo o candidiasis cutánea recidivante).
  • Interrupción del incremento del peso y talla o diarrea persistente.
  • Antecedentes familiares de IDP o signos clínicos que la sugieran.

Si se cumplen algunos de los indicios señalados arriba, es recomendable consultar a un especialista en genética para que nos indique si existe la posibilidad de que nuestro niño sufra una IDP.

Las IDPs son enfermedades que se pueden presentar de muy diversos modos. Cada año se descubren nuevas IDPs que afectan al comportamiento de nuestro sistema inmune, obligando a los comités de expertos a revisar constantemente estos nuevos hallazgos.

Hace poco más de un mes, el International Union of Immunological Societies Expert Committee, actualizó la clasificación de los IDPs, que pasaron a clasificarse en 10 grupos;

  • Inmunodeficiencias combinadas
  • Inmunodeficiencias combinadas con rasgos sindrómicos
  • Deficiencias de anticuerpos
  • Enfermedades de “desregulación” inmune
  • Defectos congénitos de los fagocitos
  • Defectos en la inmunidad intrínseca e innata
  • Enfermedades autoinflamatorias
  • Déficit del complemento
  • Fenocopias de errores innatos de inmunidad
  • Insuficiencia de médula ósea

El listado de enfermedades inmunes comprende un total de 404 en las que se han identificado 430 defectos genéticos diferentes [6]. Es muy probable que en los próximos años aumente el número de este tipo de enfermedades descritas, puesto que el ser humano tiene entre 1.800 -2.000 genes implicados en la respuesta inmune [10].

¿Cómo podemos diagnosticar una inmunodeficiencia?

En un primer momento, el médico especialista debe ajustar al máximo su diagnóstico, teniendo en cuenta las características clínicas del paciente. Una vez se sospecha de una enfermedad concreta (o de un grupo de ellas), debe confirmarse siempre esta mediante un estudio genético.

El enfoque recomendable para identificar una variante patogénica consistiría en realizar en primer lugar un panel de NGS en el que se incluyan todos aquellos genes que puedan explicar el fenotipo del paciente. En caso de que el resultado del estudio sea negativo, se debería ampliar a la secuenciación del exoma o del genoma.

¿En qué nos beneficia diagnosticar genéticamente una inmunodeficiencia?

Pues como ya os hemos comentados en varias entradas, el diagnóstico genético nos permite detectar aquellos familiares que puedan ser portadores sanos o padecer la enfermedad dentro de una familia. Conocer el estatus de portador permite tomar decisiones a la hora de tener descendencia e informar a nuestros médicos de que podemos padecer algún tipo de inmunodeficiencia, los ayudará a tomar decisiones clínicas que garanticen nuestra salud. Además, el hecho de conocer los genes afectados, permite adecuar el tratamiento a cada paciente;

  • Los inhibidores de JAK se usan en mutaciones de ganancia de función (GOF) en los genes JAK1, STAT1 y STAT3 [12].
  • Los inhibidores de mTOR suelen ser efectivos con mutaciones de pérdida de función (LOF) en PIK3R1 o ganancia en PIK3CD [13].
  • Las mutaciones LOF en el gen DEF6, responden bien a tratamiento con CTLA4-Ig [14].
  • Aquellos pacientes con mutaciones en IL12RB2, IL23R o SPPL2A, se pueden ver beneficiados por el tratamiento con IFNγ [15].

No siempre que un niño presente infecciones recurrentes, significa que tenga un sistema inmune deprimido. Hay ocasiones en las que las pruebas del laboratorio no son capaces de identificar ningún microorganismo patógeno que explique la enfermedad de nuestro hijo. En esos casos, la genómica también nos puede ser de gran ayuda.

INFECCIÓN DE DIFÍCIL DETECCIÓN EN EL LABORATORIO

Otras de las posibilidades es que la infección esté localizada en un sistema concreto y que no responda bien a tratamiento. Esto puede deberse a;

  • no se ha podido identificar el microorganismo responsable y por lo tanto no se está suministrando la medicación adecuada,
  • aparición de resistencias microbianas,
  • Infecciones concomitantes.

¿Cómo nos puede ayudar la genética en estos casos?

La genética en el ámbito de la microbiología ha avanzado mucho en los últimos años. A día de hoy, hay diferentes técnicas de metagenómica que nos permiten analizar “todos” los microoorganismos presentes en una muestra, conocer la existencia de genes de resistencia o la presencia de más de una infección simultánea que se puedan enmascarar entre ellas.

La metagenómica tiene el potencial de identificar y cuantificar taxones microbianos (y virus) a partir de cualquier tipo de muestra biológica.

En el caso de enfermedades respiratorias, la metagenómica ha demostrado ser capaz de detectar microorganismos patógenos en el 89% de las muestras de lavado bronco-alveolar con cultivo negativo [16].

El 60% de las neumononías no pueden ser identificadas mediante cultivos y el uso de antibióticos antes de colectar la muestra da lugar a una gran cantidad de falsos negativos [17-18, 21]. Además, el hecho de que un cultivo celular de positivo para una bacteria, no necesariamente implica que esta sea mayoritaria en la muestra, por lo que el positivo no refleja el microorganismo patógeno que realmente está causando la infección [16].

Puesto que la metagenómica no requiere cultivo, no da lugar a falsos negativos -aún si el análisis se realiza durante el tratamiento con antibióticos- y nos permite conocer la cantidad de microorganismos e identificar infecciones simultáneas, se puede considerar como una de las técnicas más fiables de diagnóstico microbiológico.

Las infecciones del sistema nervioso pueden ser difíciles de diagnosticar mediante las técnicas convencionales. Sin embargo, algunos estudios han demostrado la eficacia de la metagenómica en la identificación de ete tipo de infecciones. Un estudio prospectivo multicentro, publicado en la New England Journal of Medicine, demostró que esta metodología es capaz de mejorar el diagnóstico de meningitis y encefalitis en aquellos casos en los que los test microbiológicos rutinarios no son concluyentes [19-22].

¿Presente o futuro?

El uso de la metagenómica para la identificación de patógenos, a pesar de que se esté demostrando muy exitosa, todavía tiene un uso muy residual. De momento, son pocos los laboratorios con capacidad para realizar la secuenciación del genoma bacteriano y de interpretar los datos obtenidos mediante esta técnica.

Sin embargo, a medida que cada vez haya más profesionales capaces, como nosotros, de usar esta metodología para el diagnóstico clínico de las infecciones, su uso se diversificará rápidamente. Esta técnica se convertirá, en muy pocos años, en una herramienta ideal y fundamental en laboratorios clínicos de microbiología y salud pública.

Si su hijo lleva meses presentando infecciones de forma recurrente y está preocupad@ por si los especialistas no han logrado identificar la causa real, puede ponerse en contacto con nuestro equipo a través del mail consulta@consejogenetico.org para que nuestros profesionales puedan orientarle.

BIBLIOGRAFÍA DE INTERÉS

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[3] Jyothi S, Lissauer S, Welch S, Hackett S. (2013) Immune deficiencies in children: an overview. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 98: 186-6.

[4] Nguyen TK, Tran TH, Roberts CL, Fox GJ, Graham SM, Marais BJ (2017).Risk factors for child pneumonia – focus on the Western Pacific Region. Paediatr Respir Rev; 21: 95-101.

[5] Méndez Echevarría, A. (2018). El niño con infecciones de repetición. Pediatr Integral; XXII (5): 219 – 228

[6] Tangye, S. G., Al-Herz, W., Bousfiha, A., Chatila, T., Cunningham-Rundles, C., Etzioni, A., Franco, J. L., Holland, S. M., Klein, C., Morio, T., Ochs, H. D., Oksenhendler, E., Picard, C., Puck, J., Torgerson, T. R., Casanova, J. L., & Sullivan, K. E. (2020). Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. Journal of clinical immunology40(1), 24–64.

[7] Picard, C., Bobby Gaspar, H., Al-Herz, W., Bousfiha, A., Casanova, J.-L., Chatila, T., … Sullivan, K. E. (2017). International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. Journal of Clinical Immunology38(1), 96-128.

8] Bousfiha, A., Jeddane, L., Picard, C., Ailal, F., Bobby Gaspar, H., Al-Herz, W., … Sullivan, K. E. (2017). The 2017 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies. Journal of Clinical Immunology38(1), 129-143. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0465-8

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[15] Martínez-Barricarte, R., Markle, J. G., Ma, C. S., Deenick, E. K., Ramírez-Alejo, N., Mele, F., … Casanova, J.-L. (2018). Human IFN-γ immunity to mycobacteria is governed by both IL-12 and IL-23. Science Immunology3(30), eaau6759

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