Éxito diagnóstico de pacientes pediátricos con anomalías congénitas o discapacidad intelectual.

Éxito diagnóstico de pacientes pediátricos con anomalías congénitas o discapacidad intelectual.

La secuenciación del exoma (WES o CES) y del genoma (WGS), son técnicas que se usan de forma relativamente reciente en el diagnóstico de anomalías congénitas (AC), retraso en el desarrollo (RD), discapacidad intelectual (DI) y en el trastorno del espectro autista (TEA).

Las AC son anomalías estructurales o funcionales que se hacen evidentes en el momento del nacimiento o poco después de este, y que pueden impactar en la calidad y expectativa de vida del recién nacido.

El RD y DI son dos características que se pueden presentar de forma aislada (como único síntoma) o formando parte de una amplia variedad de síndromes.

Dado que hay múltiples factores que dan lugar a la aparición de AC, RD y/o DI, su diagnóstico puede ser realmente complicado, especialmente en el período perinatal. Esto se debe a que muchos de las enfermedades genéticas, presentan sus síntomas característicos a medida que el niño se desarrolla. Cuando este es demasiado pequeño, no disponemos de información suficiente como para poder discriminar entre los síndromes candidatos.

La secuenciación genética masiva permite realizar un diagnóstico precoz de la enfermedad. Gracias a esto, los médicos pueden prescribir un tratamiento personalizado conforme a la patología del paciente. Por ejemplo, la epilepsia infantil temprana es un trastorno muy heterogéneo cuyo abordaje clínico puede variar en gran medida (dieta, uso de medicamentos antiepilépticos, neurocirugía…) dependiendo del diagnóstico específico. En algunas ocasiones, el inicio temprano del tratamiento permite detener o ralentizar el avance de la enfermedad. Además, el diagnóstico molecular puede suprimir la necesidad de realizar otras pruebas diagnósticas complementarias además de dar por finalizada la odisea diagnóstica en la que se embarca tanto el paciente como su familia.

La práctica estándar, basada en las recomendaciones del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), consiste en realizar un Array cromosómico -también conocido como Comparative genomic hybridization (CGH)- como prueba genética de primera linea en pacientes con AC, RD, DI y TEA. Algunos estudios apuntan a que entre el 16-28% de los casos se resuelven gracias a esta técnica [1-3].

Si bien los arrays permiten diagnosticar a un número nada desdeñable de pacientes, no son capaces de detectar ciertas mutaciones -cambios de un único nucleótido (SNVs), pequeñas pérdidas o duplicaciones de ADN (indels) y variantes estructurales de pequeño tamaño- que son responsables de la mayoría de las anomalías congénitas o de discapacidad intelectual.

Hay que tener en cuenta que cuando se recomendó el Array cromosómico como prueba de primera linea, todavía no se había generalizado el uso de la secuenciación del exoma (WES y CES) y del genoma (WGS) [4].

A día de hoy, estas dos técnicas de secuenciación masiva, están mucho más extendidas debido a la bajada de precios que han sufrido en los últimos años. Desde entonces, se han multiplicado los estudios que analizan la capacidad diagnóstica del exoma y del genoma frente al uso de Arrays, en pacientes con AC, RD, DI y TEA.

En comparación con el Array, cuyo rendimiento diagnóstico alcanza un 28% y tiene un precio de entre 500-900€, el estudio del exoma/genoma (el precio del exoma clínico ronda los 700-900€) presentan un rango de diagnósticos mucho mayor 28-68% [5-6].

Si tenemos en cuenta que el precio del exoma es bastante parejo al del Array, y que presenta un rendimiento diagnóstico muy superior, es razonable que muchos profesionales ya prescriban el estudio del exoma e incluso del genoma, como prueba diagnóstica de primera línea.

Además, un dato importante a tener en cuenta es que la mayoría de los pacientes diagnosticados mediante el estudio de su exoma o genoma, habían dado negativo previamente en el Array.

Llevamos un rato hablando sobre estas pruebas, pero ¿En qué consiste la secuenciación de un exoma/genoma?

Tanto el exoma como el genoma son pruebas genéticas que permiten secuenciar todos los genes de un organismo. Mientras el genoma es el conjunto de todo el ADN que llevamos en nuestra células, el exoma representa solo la pequeña parte ( 1,5 % del genoma) que contiene los ~20.000 genes del ser humano.

Los genes contienen la información necesaria para producir proteínas; moléculas esenciales para el correcto funcionamiento de las células y de los organismos. Una mutación en un gen, puede afectar a la correcta función de una proteína y ser causante de enfermedad.

El 85% de las mutaciones conocidas se dan entre los 20.000 genes que cubre el exoma. Sin embargo, hay una cantidad importante de mutaciones situadas en regiones intergénicas (aquellas que únicamente se podrían conocer realizando la secuenciación del genoma) y cuyo significado todavía es desconocido para la ciencia.

¿Es mejor estudiar mi genoma o exoma?

Puesto que nuestra información genética es la misma durante toda la vida, bastaría con realizar la secuenciación del exoma o del genoma en una únca ocasión. Sin embargo, la elección de cada técnica ha de hacerse teniendo en cuenta sus pros y contras;

  • El exoma es una técnica más económica que el genoma. Sin embargo, cubre el 1.5% del ADN de nuestras células, permitiéndonos descubrir en torno al 85% de las mutaciones causantes de enfermedad que se conocen hoy en día. Todas aquellas mutaciones situadas en regiones intergénicas (98.5% de nuestro ADN), que a día de hoy y en su mayoría son desconocidas para la ciencia, quedarían fuera de este estudio. Si dentro de unos años se descubren mutaciones patológicas fuera del alcance del exoma, sería necesario realizar una nueva secuenciación genética que las incluya.
  • El genoma tiene un precio de partida más elevado (pudiendo ser prohibitivo para algunas familias) pero su secuenciación evita la repetición de otros estudios de secuenciación genética. En caso de que en el momento de analizar los datos, todavía no se ha descrito la variante (mutación) patológica de nuestro paciente, y por lo tanto el resultado del estudio es no concluyente, pueden reanalizarse los datos genómicos más adelante sin necesidad de volver a secuenciar al paciente.

Un estudio publicado el pasado mes, demostró que gracias al uso de la secuenciación del exoma/genoma como técnica diagnóstica de primera línea, se consiguen cambios en el manejo clínico en prácticamente todos los pacientes. Además, el diagnóstico molecular tiene un alto impacto a nivel reproductivo (en hermanos o padres) y en otros miembros de la familia [4].

La planificación familiar tras la obtención de los resultados de la secuenciación de exoma o genoma, se hace de forma mucho más consciente. Muchas familias toman la decisión de ser padres de nuevo después de conocer las pruebas que la genética pone a su disposición a nivel prenatal.

El diagnóstico genético ayuda a la toma de decisiones en cuanto a la interrupción del embarazo, uso tecnologías de reproducción asistida, diagnóstico genético preimplantacional, uso de esperma/óvulos de donante y realilzación de pruebas prenatales adicionales como el muestreo de vellosidades coriónicas o amniocentesis.

Siempre que dentro del seno de una familia se diagnostica una enfermedad que presenta un componente genético, se recomienda el asesoramiento por parte de genetistas clínicos. Bien sea para confirmar el diagnóstico, para identificar a familiares susceptibles de padecer la misma dolencia, como para orientar en la toma de decisiones de carácter reproductivo (por ejemplo, parejas que tienen un primer hijo con el síndrome y desean volver a ser padres, hermanos/primos de pacientes diagnosticados con alguna enfermedad).

En Consejo Genético sabemos lo doloroso y desesperante que es acudir de especialista en especialista tratando de descubrir el diagnóstico de nuestro hijo. Sabemos que os asaltan un millón de dudas y que estáis preocupados por si vuestro niñ@ podría estar recibiendo un tratamiento que le ayude mitigar sus síntomas o a frenar el avance de la enfermedad. Muchas veces os planteáis si ser padres de nuevo y no lo hacéis por miedo a volver a pasar por la misma experiencia.

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BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

[1] Fan LL, Huang H, Jin JY, et al. Whole exome sequencing identifies a novel mutation (c.333+2T>C) of TNNI3K in a Chinese family with dilated cardiomyopathy and cardiac conduction disease. Gene. 2018;648:63–67.

[2] Cheng SSW, Chan KYK, Leung KKP, et al. Experience of chromosomal microarray applied in prenatal and postnatal settings in Hong Kong. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181:196–207.

[3] Jang W, Kim Y, Han E, et al. Chromosomal microarray analysis as a firsttier clinical diagnostic test in patients with developmental delay/ intellectual disability, autism spectrum disorders, and multiple congenital anomalies: a prospective multicenter study in Korea. Ann Lab Med. 2019;39:299–310.

[4] Malinowski, J., Miller, D. T., Demmer, L., Gannon, J., Pereira, E. M., Schroeder, M. C. Shen, J. (2020). Systematic evidence-based review: outcomes from exome and genome sequencing for pediatric patients with congenital anomalies or intellectual disability. Genetics in Medicine.

[5] Stark Z, Tan TY, Chong B, et al. A prospective evaluation of whole-exome sequencing as a first-tier molecular test in infants with suspected monogenic disorders. Genet Med. 2016;18:1090–1096.

[6] Smith HS, Swint JM, Lalani SR, et al. Clinical application of genome and exome sequencing as a diagnostic tool for pediatric patients: a scoping review of the literature. Genet Med. 2019;21:3–16.

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